Die drei Hauptprogrammiersprachen, mit denen Sie eine .NET-Anwendung programmieren können, sind C#, F# und Visual Basic. Alle drei Sprachen werden sowohl von Windows als auch von macOS und Linux unterstützt. Windows-Usern steht mit C++/CLI, einer von Microsoft entwickelten Variante des klassischen C++, eine weitere Option zur Verfügung.
Darüber hinaus lassen sich diverse weitere Sprachen mit dem passenden Compiler in das Framework implementieren. So erlaubt der PeachPie-Compiler beispielsweise die Arbeit mit PHP, während der Compiler Jurassic die .NET-Programmierung mit JavaScript möglich macht.